"En 1803, la France de Napoléon vend l’immense et méconnue Louisiane aux Etats-Unis d’Amérique. Le président Thomas Jefferson charge alors Meriwether Lewis et William Clark de découvrir l’Ouest « sauvage ». Dans le jeu c’est la même chose, chaque joueur conduit de Saint Louis à Fort Clatsop son « Corps of Discovery », complété tout au long du voyage par les Indiens et les trappeurs rencontrés."

Chaque joueur conduit une expédition à travers les États‑Unis. Le but est d’être le premier à atteindre la côte Ouest. Lewis & Clark est donc un jeu de course où seule la première place compte.

Chaque joueur a en main des cartes personnage qui forment son expédition. Ces personnages permettent d’effectuer des actions telles que récolter des ressources, avancer sur le parcours ou demander de l’aide aux Indiens. Pour être déclenchée, l’action correspondant à une carte doit être associée à une Force fournie soit par une autre carte soit par des Indiens.

À chaque tour de jeu, un joueur doit réaliser une action. Il peut aussi recruter un nouveau personnage et améliorer sa main de cartes. Enfin, régulièrement, les joueurs pourront établir leur camp afin de reprendre en main les cartes déjà jouées.

Mais le chargement de ressources et le nombre d’Indiens accueillis peuvent éventuellement faire perdre l’avance durement gagnée. La gestion des ressources et des Indiens est donc cruciale dans le jeu.

La partie s’arrête immédiatement dès qu’un joueur a amené son camp.